Hvordan håndtere pasientens bivirkninger?

Hvilke bivirkninger kan pasienter som får immunterapi oppleve, hvordan fange opp bivirkningene og håndtere dem?

Hvert år arrangerer Norsk forening for lungemedisin (NFL) lungeleger til høstmøte på Grand Hotell i Oslo. MSD holdt lunsjsymposiet på lørdag 10. november hvor temaet var "Kombinasjonsbehandling innen immunterapi". Over 60 deltakere fra hele Norge, flere av dem lungekreftleger, deltok på symposiet.

Siste utvikling innen immunterapi

Leder for Norsk Lungekreftgruppe, overlege og onkolog Odd Terje Brustugun ved Drammen sykehus, Vestre Viken, fortalte om siste utvikling innen immunterapi; kombinasjonsbehandling, samt pasientseleksjon og erfaringer med immunterapi.

I intervjuet under forteller Brustugun blant annet om hvilke lungekreftpasienter han ser for seg kan komme til å få kombinasjon med immunterapi og kjemoterapi, og hvilke pasienter som bør ha immunterapi som monoterapi.

Intervju med Odd Terje Brustugun

Intervju med Odd Terje Brustugun

Film lengde: 2.35 Minutter.

I Keynote-189 så man signifikant lengre total overlevelse for pasienter som fikk Keytruda + kjemoterapi versus kjemoterapi alene1,2

Keynote-189

Adapted from Gandhi et al. NEJM 2018; 378:2078-2092

Etter median oppfølgingstid på 10,5 måneder var den estimerte totaloverlevelsen ved 1 år: 1,2

  • 69,2 % (95 % KI, 64,1 til 73,8) i Keytruda-kombinasjonsgruppen versus
  • 49,4 % (95 % KI, 42,1 til 56,2) i placebo-kombinasjonen

Studiedesign:2

Keynote-189 er en dobbelt blindet fase III studie som inkluderte 616 (2:1 design) pasienter med metastatisk ikke-plateepitel NSCLC uten EGFR eller ALK mutasjoner som ikke har fått behandling for metastatisk sykdom tidligere. Pasientene fikk pemetrexed og et platinum pluss enten 200 mg Keytruda (pembrolizumab) eller placebo hver 3. uke i 4 sykler etterfulgt av Keytruda eller placebo i opp til 35 sykler pluss pemetrexed vedlikeholdsbehandling. Overkrysning til Keytruda monoterapi var tillatt for pasienter i placebo-kombinasjonsgruppen som hadde verifisert sykdomsprogresjon. Det primære endepunktet var total overlevelse og progresjonsfri overlevelse som ble vurdert radiologisk - blindet, uavhengig, sentralisert.

Frekvens og total overlevelse (OS) sett i alle de ulike PD-L1 kategoriene.1,2

Frekvens av de ulike PD-L1 TPS kategoriene:2

  • PD-L1 < 1 % ca. 30 % av pasientene OS ved 1 år 61,7 % versus 52,2 % (HR=0,59; 95 % KI, 0,38-0,92).
  • PD-L1 1-49 % ca. 30 % av pasientene OS ved 1 år 71,5 % versus 50,9 % (HR=0,55; 95 % KI, 0,34-0,90).
  • PD-L1 > 50 % ca. 35 % av pasientene OS ved 1 år 73,0 % versus 48,1 % (HR=0,42; 95 % KI, 0,26-0,68).
  • ikke evaluerbar, ca. 5 % av pasientene

Median progresjonsfri overlevelse var 8,8 måneder (95 % KI, 7,6 til 9,2) i Keytruda-kombinasjonen og 4,9 måneder (95 % KI, 4,7 til 5,5) i placebokombinasjonen (hazard ratio for sykdomsprogresjon eller død, 0,52; 95 % KI, 0,43 til 0,64; P<0.001).1,2

Bivirkninger:2

Bivirkninger

aThis category includes patients who discontinued pemetrexed, a platinum-based drug, and KEYTRUDA or placebo because of an adverse event at any time and patients who discontinued pemetrexed and KEYTRUDA or placebo for an adverse event after completing four cycles of a platinum-based drug.

bThe adverse events leading to death in the KEYTRUDA with pemetrexed + platinum group were pneumonitis in 3 patients; intestinal ischemia in 2 patients; and acute kidney injury, acute kidney injury plus neutropenic sepsis, cardiac arrest, cardiac arrest plus respiratory failure, cardiac failure, cardiopulmonary failure, cerebral infarction, chronic obstructive pulmonary disease, encephalopathy, hemoptysis, ischemic stroke, lung infection, mesenteric artery embolism, myocardial infarction, neutropenic sepsis, peritonitis, Pneumocystis jirovecii pneumonia, pneumonia, and septic shock in 1 patient each; 3 of the deaths in this group had an unspecified cause. The adverse events leading to death in the placebo with pemetrexed + platinum group were cerebral hemorrhage, disseminated intravascular coagulation, hemoptysis, intracranial hemorrhage, hypokalemia plus supraventricular tachycardia, multiple organ dysfunction syndrome, pneumonia, pneumonia plus respiratory failure, renal failure, respiratory failure, and septic shock in 1 patient each; 1 of the deaths in this group had an unspecified cause.

Keytruda gis som 200 mg intravenøs infusjon over 30 minutter hver 3. uke1

Immunrelaterte bivirkninger

Overlege og endokrinolog Ansgar Heck ved Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet ga deltakerne oppdateringer og håndteringer av immunrelaterte bivirkninger med vekt på endokrinologiske bivirkninger.

I intervjuet under sier Heck blant annet at systemet må være rigget for å fange opp alvorlige bivirkninger.

Intervju med Odd Terje Brustugun

Intervju med Ansgar Heck

Film lengde: 1.45 Minutter.

- Det er viktig at de som gir immun og onkologisk behandling vet hva bivirkningene innen immunterapi kan være. Og systemene må være rigget for å fange opp alvorlige bivirkninger, både endokrinologiske, men også i andre organsystemer. Da får pasienten den beste mulige behandlingen, potensielle farlige bivirkningene fanges opp raskt og de kan behandles lett, sier Heck.

Ønsker du mer informasjon om Keytruda (pembrolizumab) eller har du spørsmål om kombinasjonsbehandling innen immunterapi?

KEYTRUDA® (Pembrolizumab) - UTVALGT SIKKERHETSINFORMASJON


INDIKASJONER:

KEYTRUDA® som monoterapi er indisert til behandling av avansert (inoperabelt eller metastatisk) melanom hos voksne.

KEYTRUDA® som monoterapi er indisert til adjuvant behandling av voksne med stadium III-melanom som involverer lymfeknuter og som har gjennomgått fullstendig reseksjon.

KEYTRUDA® som monoterapi er indisert til førstelinjebehandling av metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) hos voksne med tumor som uttrykker PD-L1 med ≥ 50 % «tumour proportion score» (TPS) uten EGFR- eller ALK-positive mutasjoner i tumor.

KEYTRUDA® i kombinasjon med pemetreksed og platinabasert kjemoterapi er indisert til førstelinjebehandling av metastatisk ikke-plateepitel NSCLC hos voksne med tumor som ikke har EGFR- eller ALK-positive mutasjoner.

KEYTRUDA® i kombinasjon med karboplatin og enten paklitaksel eller nab-paklitaksel er indisert til førstelinjebehandling av metastatisk plateepitel NSCLC hos voksne.

KEYTRUDA® som monoterapi er indisert til behandling av lokalavansert eller metastatisk NSCLC hos voksne med tumor som uttrykker PD-L1 med ≥ 1 % TPS og som tidligere er behandlet med minst et kjemoterapiregime. Pasienter med EGFR- eller ALK-positive mutasjoner i tumor skal også ha fått målrettet behandling før behandling med KEYTRUDA starter.

KEYTRUDA® som monoterapi er indisert til behandling av voksne pasienter med residiverende eller refraktær klassisk Hodgkins lymfom (cHL) der behandling med autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) og brentuksimab vedotin (BV) har vært mislykket, eller som ikke er kvalifisert til transplantasjon og har hatt behandlingssvikt med BV.

KEYTRUDA® som monoterapi er indisert til behandling av lokalavansert eller metastatisk urotelialt karsinom hos voksne som tidligere er behandlet med platinabasert-kjemoterapi.

KEYTRUDA® som monoterapi er indisert til behandling av lokalavansert eller metastatisk urotelialt karsinom hos voksne som ikke kan behandles med cisplatinbasert kjemoterapi og som har tumor som uttrykker PD L1 med «Combined Positive Score» (CPS) ≥ 10.

KEYTRUDA® som monoterapi er indisert til behandling av tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkarsinom i hode og hals (HNSCC) hos voksne med tumor som uttrykker PD L1 med ≥ 50 % TPS og med progresjon under eller etter platinabasert kjemoterapi.


DOSERING OG ADMINISTRASJONSMÅTE:

Anbefalt dose av KEYTRUDA® som monoterapi er enten 200 mg hver 3. uke eller 400 mg hver 6. uke administrert som intravenøs infusjon over 30 minutter.

Den anbefalte dosen av KEYTRUDA® som en del av kombinasjonsbehandling er 200 mg hver 3. uke administrert som intravenøs infusjon over 30 minutter.

KEYTRUDA® skal ikke administreres som en intravenøs trykk eller bolusinjeksjon.

Ved administrering av KEYTRUDA® som del av en kombinasjon med kjemoterapi, bør KEYTRUDA® administreres først. Se også forskrivningsinformasjon for de kjemoterapilegemidlene som administreres i kombinasjon.

PD L1-testing av pasienter med NSCLC

Det anbefales å teste uttrykk av PD L1 i tumor med en validert test hos pasienter med NSCLC. Hos pasienter med NSCLC hvor tumor har høyt uttrykk av PD L1, bør risikoen for bivirkninger med kombinasjonsbehandling relativt til pembrolizumab som monoterapi vurderes og nytte/risiko-forhold av kombinasjonsbehandling vurderes fra pasient til pasient.


UTVALGT SIKKERHETSINFORMASJON:

KONTRAINDIKASJONER:
Overfølsomhet overfor virkestoffet (pembrolizumab) eller overfor noen av hjelpestoffene (L-histidin, L-histidinhydroklorid monohydrat, sukrose, polysorbat 80).

FORSIKTIGHET UTVISES VED:
Immunrelaterte bivirkninger som: pneumonitt, kolitt, hepatitt, nefritt, endokrinopatier inkludert hypotyreose, hypertyreose, tyreoiditt, hypofysitt, type 1 diabetes mellitus, diabetisk ketoacidose, og hudbivirkninger inkludert Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN). Immunrelaterte bivirkninger, inkludert alvorlige og fatale tilfeller, har forekommet hos pasienter behandlet med pembrolizumab. Immunrelaterte bivirkninger som påvirker mer enn et kroppssystem kan forekomme samtidig. Ved mistanke om immunrelaterte bivirkninger må det gjøres en adekvat undersøkelse for å bekrefte etiologi eller ekskludere andre årsaker. Avhengig av alvorlighetsgraden av bivirkningen, må pembrolizumab tilbakeholdes og kortikosteroid initieres. Ved bedring av bivirkning til grad ≤ 1, skal gradvis nedtrapping av kortikosteroid initieres, og foregå over en periode på minst 1 måned. For pasienter hvor immunrelaterte bivirkninger ikke kan kontrolleres med kortikosteroider, kan det basert på begrensede data fra kliniske studier, vurderes å administrere andre systemiske immunsuppressiva.

Pembrolizumab kan gjenopptas innen 12 uker etter siste dose med KEYTRUDA® dersom bedring av bivirkning til grad ≤ 1 vedvarer, og dosen med kortikosteroid er redusert til ≤ 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag. Pembrolizumab må seponeres permanent for enhver tilbakevendende immunrelatert bivirkning av grad 3 og for enhver immunrelatert bivirkning (toksisitet) av grad 4, foruten endokrinopatier som kontrolleres med hormonsubstitusjon eller hematologisk toksisitet, kun hos pasienter med cHL, hvor KEYTRUDA® skal tilbakeholdes inntil bivirkningene går tilbake til grad 0 1. Ved tegn eller symptomer på SJS eller TEN, skal pembrolizumab tilbakeholdes og pasienten skal henvises til en spesialavdeling for vurdering og behandling. Dersom SJS eller TEN blir bekreftet, skal pembrolizumab seponeres permanent. Forsiktighet bør utvises når det vurderes bruk av pembrolizumab hos en pasient som tidligere har hatt en alvorlig eller livstruende hudbivirkning ved tidligere behandling med andre immunstimulerende kreftlegemidler.

Komplikasjoner av allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT):

Allogen HSCT etter behandling med pembrolizumab: Tilfeller av transplantat mot vert sykdom (GVHD) og hepatisk venookklusiv leversykdom (VOD) er observert hos pasienter med klassisk Hodgins lymfom som gjennomgår allogen HSCT etter tidligere eksponering for pembrolizumab. Inntil ytterligere data er tilgjengelig, bør grundige vurderinger av potensiell nytte av HSCT og mulig økt risiko for transplantasjonsrelaterte komplikasjoner gjøres i hvert enkelt tilfelle.

Allogen HSCT før behandling med pembrolizumab: Det er rapportert akutt GVHD, inkludert fatal GVHD, etter behandling med pembrolizumab hos pasienter som tidligere har gjennomgått allogen HSCT. Pasienter som opplevde GVHD etter transplantasjonen kan ha en høyere risiko for GVHD etter behandling med pembrolizumab. Vurder nytten av behandling med pembrolizumab og risiko for mulig GVHD hos pasienter med tidligere allogen HSCT.

Transplantatavstøtning av solide organer har blitt rapportert etter markedsføring hos pasienter behandlet med PD-1-hemmere. Behandling med pembrolizumab kan øke risikoen for transplantatavstøtning hos mottakere av solide organer. Fordelen av behandling med pembrolizumab versus risiko for mulig transplantatavstøtning bør vurderes hos disse pasientene.

Bruk av pembrolizumab hos pasienter med urotelialt karsinom som tidligere er behandlet med platinabasert kjemoterapi: Leger bør vurdere den forsinkede inntreden av effekt av pembrolizumab før oppstart av behandling hos pasienter med dårligere prognostiske faktorer og/eller aggressiv sykdom. Ved urotelialt karsinom ble det observert flere dødsfall innen 2 måneder med pembrolizumab sammenlignet med kjemoterapi. Faktorer som ble assosiert med tidlige dødsfall var raskt progredierende sykdom ved tidligere platinabehandling og levermetastaser

Bruk av pembrolizumab hos pasienter med urotelialt karsinom som ikke kan behandles med cisplatinbasert kjemoterapi og som har tumor som uttrykker PD L1 med CPS ≥ 10: Det er ingen tilgjengelige data på sikkerhet og effekt hos svakere pasienter (f.eks. ECOG PS 3) som ikke kan behandles med kjemoterapi. I fravær av slike data bør pembrolizumab brukes med forsiktighet hos denne populasjonen, etter nøye vurdering av potensiell nytte-risiko i hvert enkelt tilfelle.

Bruk av pembrolizumab som førstelinjebehandling hos pasienter med NSCLC: Generelt er frekvensen av bivirkninger for pembrolizumab kombinasjonsbehandling sett å være høyere enn for pembrolizumab som monoterapi eller kun kjemoterapi. Dette gjenspeiler bidraget fra hver av disse komponentene. En direkte sammenligning av pembrolizumab brukt i kombinasjon med kjemoterapi, og pembrolizumab som monoterapi er ikke tilgjengelig. Leger bør vurdere nytte/risiko balansen av tilgjengelige behandlingsmuligheter (pembrolizumab monoterapi eller pembrolizumab i kombinasjon med kjemoterapi) før initiering av behandling hos tidligere ubehandlede pasienter med NSCLC med tumor som uttrykker PD L1. Effekt- og sikkerhetsdata for pasienter ≥ 75 år er begrenset. For pasienter ≥ 75 år bør pembrolizumab kombinasjonsbehandling brukes med forsiktighet etter nøye vurdering av potensiell nytte/risiko i hvert enkelt tilfelle.

Bruk av pembrolizumab til adjuvant behandling hos pasienter med melanom: Det ble observert en trend mot økt frekvens av alvorlige og seriøse bivirkninger hos pasienter ≥ 75 år. Sikkerhetsdata fra pasienter ≥ 75 år adjuvant behandlet for melanom er begrenset.


VIKTIGE INTERAKSJONER:
Bruk av systemiske kortikosteroider eller immunsuppressiver før oppstart av pembrolizumab bør unngås på grunn av deres potensielle interferens med den farmakodynamiske aktiviteten og effekten til pembrolizumab. Systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiver kan imidlertid brukes etter oppstart av behandling med pembroliuzmab for å behandle immunrelaterte bivirkninger.


VIKTIGE BIVIRKNINGER:
Immunrelaterte bivirkninger: pneumonitt, kolitt, hepatitt, nefritt, hypotyreose, hypertyreose, tyreoiditt, hypofysitt, type 1 diabetes mellitus, diabetisk ketoacidose, uveitt, artritt, myositt, myokarditt, pankreatitt, alvorlige hudreaksjoner inkludert SJS eller TEN, Guillain-Barrès syndrom, myastenisk syndrom, hemolytisk anemi, sarkoidose og encefalitt. Det er rapportert tilfeller av alvorlig infusjonsrelaterte reaksjoner. Immunrelaterte bivirkninger, inkludert alvorlige og fatale tilfeller, har blitt rapportert i kliniske studier eller etter markedsføring.

Pasientkort: Alle forskrivere av KEYTRUDA® må være kjent med informasjon til helsepersonell og retningslinjer for håndtering. Forskriver må diskutere risikoen ved behandling med KEYTRUDA® med pasienten. Pasienten vil få et pasientkort ved hver forskrivning.

Før forskrivning av KEYTRUDA®, se preparatomtalen.

Referanser

  • 1.

    Keytruda SPC, desember 2018, avsnitt 4.2, 5.1

  • 2.

    Gandhi L., Rodriguez-Abreu D., Gadgeel S. et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. NEJM 2018; 378:2078-2092.

NO-KEY-00031 04/19