Bivirkninger1

De fleste som mottar KEYTRUDA® (pembrolizumab) tolererer det godt sammenlignet med annen type kreftbehandling. Men behandling med KEYTRUDA® kan forårsake akutte og alvorlige immunrelaterte bivirkninger som kan forekomme når som helst under behandlingen, eller til og med etter at behandlingen er ferdig.

Det er derfor viktig å vurdere pasientene etter tegn og symptomer på immunrelaterte bivirkninger.

Tidlig diagnose og hensiktsmessig håndtering

Tidlig diagnose og hensiktsmessig håndtering av bivirkningene er viktig for å minimere konsekvensene av immunrelaterte bivirkninger, og for å kunne fortsette behandlingen. Ved mistanke om immunrelaterte bivirkninger må det gjøres en adekvat undersøkelse for å bekrefte etiologi eller ekskludere andre årsaker.

Behandling av immunrelaterte bivirkninger

De fleste immunrelaterte bivirkningene som forekom under behandling med KEYTRUDA® var reversible, og ble håndtert ved seponering av KEYTRUDA®, administrering av kortikosteroider og/eller støttende behandling. Immunrelaterte bivirkninger behandles med tilbakeholdelse av doser eller permanent seponering iht. anbefalte behandlingsjusteringer ved immunrelaterte bivirkninger. Dosereduksjon er ikke anbefalt.

Ved bedring av bivirkning til grad ≤ 1 skal gradvis nedtrapping av kortikosteroid initieres, og foregå over en periode på minst 1 måned. KEYTRUDA® kan gjenopptas innen 12 uker etter siste dose med KEYTRUDA® dersom bivirkningen forbedres til grad ≤ 1, og dosen med kortikosteroid er redusert til ≤ 10 mg prednison eller tilsvarende per dag.

KEYTRUDA® må seponeres permanent for enhver tilbakevendende immunrelatert bivirkning av grad 3 og for enhver immunrelatert bivirkning (toksisitet) av grad 4, foruten endokrinopatier som kontrolleres med hormonsubstitusjon.

IMMUNRELATERTE BIVIRKNINGER OG ALVORLIGHETSGRADa BEHANDLINGSJUSTERING TILLEGGSINFORMASJON
PNEUMONITT
Grad 2 Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1b. Overvåk pasientene for tegn og symptomer på pneumonitt. Mistanke om pneumonitt skal bekreftes med radiografi og andre årsaker må utelukkes. Ved grad ≥ 2 skal kortikosteroider administreres (startdose 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsvarende, etterfulgt av nedtrapping).
Grad 3 eller 4, eller tilbakevendende grad 2 Seponeres permanent.
KOLITT
Grad 2 eller 3 Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1b. Ved grad ≥ 2 skal kortikosteroider administreres (startdose 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsvarende, etterfulgt av nedtrapping).
Grad 4 eller tilbakevendende grad 3 Seponeres permanent.
NEFRITT
Grad 2 med kreatinin >1,5 til ≤3 × øvre normalverdi (ULN) Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1b. Overvåk pasientene for forandringer i nyrefunksjonen og utelukk andre årsaker til renal dysfunksjon. Administrer kortikosteroider ved grad ≥ 2 (startdose 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsvarende, etterfulgt av nedtrapping), og basert på alvorlighetsgrad av kreatininøkning tilbakehold pembrolizumab ved grad 2 og seponer permanent ved grad 3 eller grad 4 nefritt.
Grad ≥3 med kreatinin >3 × ULN Seponeres permanent.
ENDOKRINOPATIER
Grad 2 binyrebarksvikt og hypofysitt Tilbakeholdes inntil kontrollert med hormonsubstitusjon. Langtidsbehandling med hormonsubstitusjon kan være nødvendig i tilfeller med immunrelaterte endokrinopatier.
Grad 3 eller 4 binyrebarksvikt eller symptomatisk hypofysitt. Seponeres eller tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1b.
Type 1 diabetes sammen med grad ≥3 hyperglykemi (glukose >250 mg/dl eller >13,9 mmol/liter) eller sammen med ketoacidose
Hypertyreose grad ≥3
Pasienter med grad 3 eller 4 endokrinopati, som er forbedret til grad ≤2 og kontrollert med hormonsubstitusjon, hvis indisert, kan ved behov fortsette med pembrolizumab etter nedtrapping av kortikosteroid. Ellers må behandlingen seponeres permanent.
Hypotyreose Hypotyreose kan behandles med hormonsubstitusjon uten behandlingsstopp.
HEPATITTc
Grad 2 med ASAT eller ALAT >3-5 × ULN eller total bilirubin >1,5-3 × ULN Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1b. Overvåk pasientene for forandringer i leverfunksjonen (ved start av behandlingen, periodisk under behandling og som indisert basert på klinisk vurdering) og symptomer på hepatitt, og utelukk andre årsaker. Administrer kortikosteroider med startdose 0,5-1 mg/kg/dag (ved grad 2) og 1-2 mg/kg/dag (ved grad ≥ 3), prednison eller tilsvarende, etterfulgt av nedtrapping.
Grad ≥3 med ASAT eller ALAT >5 × ULN eller total bilirubin >3 × ULN Seponeres permanent.
I tilfeller med levermetastaser med grad 2-forhøyning av ASAT eller ALAT ved baseline, hepatitt hvor ASAT eller ALAT øker ≥50% og varer ≥1 uke. Seponeres permanent.
HUDREAKSJONER
Grad 3 eller mistanke om Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN) Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1b.
Grad 4 eller bekreftet SJS eller TEN Seponeres permanent.
ANDRE IMMUNRELATERTE BIVIRKNINGER
Basert på alvorlighet og type reaksjon (grad 2 eller 3) Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1b.
Grad 3 eller 4 myokarditt
Grad 3 eller 4 encefalitt
Grad 3 eller 4 Guillain-Barrés syndrom
Seponeres permanent.
Grad 4 eller tilbakevendende grad 3 Seponeres permanent.
Infusjonsrelaterte reaksjoner
Grad 3 eller 4 Seponeres permanent.


a

Toksisitetsgraderingen er iht. NCI-CTCAE v.4.2

b

Dersom behandlingsrelatert toksisitet ikke forbedres til grad 0-1 innen 12 uker etter siste dose av KEYTRUDA®, eller dersom kortikosteroiddosen ikke kan reduseres til ≤10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag innen 12 uker, skal KEYTRUDA® seponeres permanent.2

c

Leverenzymøkning hos pasienter med RCC som er behandlet med KEYTRUDA® i kombinasjon med aksitinib

Hvis ALAT eller ASAT ≥ 3 ganger ULN, men < 10 ganger ULN uten sammenfallende total bilirubin ≥ 2 ganger ULN, skal både KEYTRUDA® og aksitinib tilbakeholdes inntil disse bivirkningene forbedres til grad 0-1. Kortikosteroidbehandling kan vurderes. Etter bedring kan det vurderes å gjenoppta behandlingen med det ene legemidlet eller med begge legemidlene sekvensielt. Dersom behandling med aksitinib gjenopptas, bør dosereduksjon i henhold til preparatomtalen for aksitinib vurderes.

Hvis ALAT eller ASAT ≥ 10 ganger ULN eller > 3 ganger ULN med sammenfallende total bilirubin ≥ 2 ganger ULN, skal både KEYTRUDA® og aksitinib seponeres permanent og kortikosteroidbehandling kan vurderes.

Gradering av bivirkninger i henhold til CTCAE*2

GRAD GRADERING BEHANDLING
GRAD 1 Mild
Asymptomatisk eller milde symptomer; kun kliniske eller diagnostiske observasjoner; Ikke behov for medisinsk intervensjon
  • Fortsette behandlingen
  • Behandle symptomer
GRAD 2 Moderat
Minimal, lokal eller ikke-invasiv intervensjon indisert; påvirker aldersjustert instrumentell ADL (aktiviteter i dagliglivet)**
  • Pause behandling med pembrolizumab
  • Behandle symptomer
GRAD 3 Alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende
Sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusinnleggelse indikert; handikappede; begrense personlig ADL ***
  • Sykehusinnleggelse
  • Seponere immunterapibehandlingen bortsett fra hos pasienter med hud- eller endokrine bivirkninger
  • Starte med steroider
GRAD 4 Livstruende
Umiddelbar behandling er påkrevd
GRAD 5 Dødsfall
Relatert til bivirkningen


*

CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Event

**

Aktiviteter i dagliglivet (ADL): Instrumentell ADL refererer til å tilberede måltider, handle dagligvarer eller klær, bruke telefon, administrere penger osv

***

Selvpleie ADL refererer til bading, påkledning og avkledning, å mate seg selv, bruke toalettet, ta medisiner og ikke er sengeliggende

Symptomer på immunrelaterte bivirkninger

Bivirkninger av KEYTRUDA® kan oppstå under eller etter behandling. I noen tilfeller kan symptomene komme senere, og de kan forekomme etter siste dose. Helsepersonell bør være spesielt oppmerksom på å spørre pasienten om følgende symptomer, som kan være et symptom på immunrelaterte bivirkninger:

BIVIRKNING TEGN OG SYMPTOMER
Lungeproblemer
(betennelse i lungene)
  • Kortpustethet
  • Brystsmerter
  • Hoste
Tarmproblemer
(betennelse i tarmene)
  • Diaré eller oftere avføring enn vanlig
  • Svart, tjæreaktig, klebrig avføring eller avføring med blod eller slim
  • Kraftige magesmerter eller ømhet
  • Kvalme eller oppkast
Leverproblemer
(betennelse i lever)
  • Kvalme eller oppkast
  • Mindre sultfølelse
  • Smerter på høyre side av magen
  • Gulfarging av hud eller det hvite i øynene
  • Mørk urin
  • Får lettere blødninger eller blåmerker enn normalt
Nyreproblemer
(nyrebetennelse)
  • Endring i mengde eller farge på urinen
Problemer med hormonkjertler
(spesielt skjoldbruskkjertel, hypofyse, binyrer)
  • Rask hjerterytme
  • Vekttap eller vektøkning
  • Økt svette
  • Håravfall
  • Kuldefølelse
  • Forstoppelse
  • Dypere stemme
  • Muskelverk
  • Svimmelhet eller besvimelse
  • Hodepine som ikke forsvinner eller uvanlig hodepine
Type 1 diabetes
  • Følelsen av å være mer sulten eller tørst enn vanlig
  • Behov for hyppigere urinering
  • Vekttap

Hvordan fange opp alvorlige bivirkninger

Overlege og endokrinolog Ansgar Heck ved Rikshospitalet, Oslo Universitetssykehus forteller i denne korte filmen (1.45 min) om endokrinologiske bivirkninger som kan dukke opp hos pasienter som får immunterapi. I intervjuet sier Heck også at systemet må være rigget for å fange opp alvorlige bivirkninger.

– Det er viktig at de som gir immun- og onkologisk behandling vet hva bivirkningene innen immunterapi kan være. Og systemene må være rigget for å fange opp alvorlige bivirkninger, både endokrinologiske, men også i andre organsystemer. Da får pasienten den beste mulige behandlingen, potensielle farlige bivirkningene fanges opp raskt og de kan behandles lett, sier Heck.

Vanligste bivirkninger med KEYTRUDA®

Sikkerheten av KEYTRUDA® er vurdert i kliniske studier både i monoterapi (n=6185) og i kombinasjon med kjemoterapi (n=1067).

Meldingene er basert på alle rapporterte bivirkninger, uavhengig av utprøvers vurdering av årsakssammenheng.

De hyppigst forekommende bivirkningene ved behandling av KEYTRUDA® i monoterapi:

  • fatigue (32 %)
  • kvalme (21 %)
  • diaré (21 %)

De fleste bivirkningene for monoterapi var av alvorlighetsgrad 1 eller 2. De alvorligste bivirkningene var immunrelaterte bivirkninger og alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner.

De hyppigst forekommende bivirkningene ved behandling av KEYTRUDA® i kombinasjon med kjemoterapi:

  • anemi (50 %)
  • kvalme (50 %)
  • fatigue (37 %)
  • forstoppelse (35 %)
  • diaré (30 %)
  • nøytropeni (30 %)
  • nedsatt appetitt (28 %)
  • oppkast (25 %)

Forekomsten av bivirkninger av grad 3-5 hos pasienter med NSCLC var 67 % for kombinasjonsbehandling med KEYTRUDA®, og 66 % for kun kjemoterapi. Hos pasienter med HNSCC var forekomsten 85 % for kombinasjonsbehandling med KEYTRUDA®, og 84 % for kjemoterapi pluss cetuksimab.

Har du spørsmål rundt KEYTRUDA®?

Ta kontakt med Anne Høiberg.

Referanser:

1. Keytruda SPC, Mai 2021, 4.2, 4.4, 4.8

2. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov)

NO-KEY-00163 06/21