Bivirkninger
Tidlig diagnose og hensiktsmessig håndtering
Tidlig diagnose og hensiktsmessig håndtering av bivirkningene er viktig for å minimere konsekvensene av immunrelaterte bivirkninger, og for å kunne fortsette behandlingen. Ved mistanke om immunrelaterte bivirkninger må det gjøres en adekvat undersøkelse for å bekrefte etiologi eller ekskludere andre årsaker.
Behandling av immunrelaterte bivirkninger
De fleste immunrelaterte bivirkningene som forekom under behandling med KEYTRUDA® var reversible, og ble håndtert ved seponering av KEYTRUDA®, administrering av kortikosteroider og/eller støttende behandling. Immunrelaterte bivirkninger behandles med tilbakeholdelse av doser eller permanent seponering iht. anbefalte behandlingsjusteringer ved immunrelaterte bivirkninger. Dosereduksjon er ikke anbefalt.
Ved bedring av bivirkning til grad ≤ 1 skal gradvis nedtrapping av kortikosteroid initieres, og foregå over en periode på minst 1 måned. KEYTRUDA® kan gjenopptas innen 12 uker etter siste dose med KEYTRUDA® dersom bivirkningen forbedres til grad ≤ 1, og dosen med kortikosteroid er redusert til ≤ 10 mg prednison eller tilsvarende per dag.
KEYTRUDA® må seponeres permanent for enhver tilbakevendende immunrelatert bivirkning av grad 3 og for enhver immunrelatert bivirkning (toksisitet) av grad 4, foruten endokrinopatier som kontrolleres med hormonsubstitusjon.
IMMUNRELATERTE BIVIRKNINGER OG ALVORLIGHETSGRADa
BEHANDLINGSJUSTERING
TILLEGGSINFORMASJON
PNEUMONITT
Grad 2
Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1b.
Grad 3 eller 4, eller tilbakevendende grad 2
Seponeres permanent.
Overvåk pasientene for tegn og symptomer på pneumonitt. Mistanke om pneumonitt skal bekreftes med radiografi og andre årsaker må utelukkes. Ved grad ≥ 2 skal kortikosteroider administreres (startdose 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsvarende, etterfulgt av nedtrapping).
KOLITT
Grad 2 eller 3
Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1b.
Grad 4 eller tilbakevendende grad 3
Seponeres permanent.
Ved grad ≥ 2 skal kortikosteroider administreres (startdose 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsvarende, etterfulgt av nedtrapping).
NEFRITT
Grad 2 med kreatinin >1,5 til ≤3 × øvre normalverdi (ULN)
Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1b.
Grad ≥3 med kreatinin >3 × ULN
Seponeres permanent.
Overvåk pasientene for forandringer i nyrefunksjonen og utelukk andre årsaker til renal dysfunksjon. Administrer kortikosteroider ved grad ≥ 2 (startdose 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsvarende, etterfulgt av nedtrapping), og basert på alvorlighetsgrad av kreatininøkning tilbakehold pembrolizumab ved grad 2 og seponer permanent ved grad 3 eller grad 4 nefritt.
ENDOKRINOPATIER
Grad 2 binyrebarksvikt og hypofysitt
Tilbakeholdes inntil kontrollert med hormonsubstitusjon.
Grad 3 eller 4 binyrebarksvikt eller symptomatisk hypofysitt.
TiSeponeres eller tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1b.
Type 1 diabetes sammen med grad ≥3 hyperglykemi (glukose >250 mg/dl eller >13,9 mmol/liter) eller sammen med ketoacidose
Hypertyreose grad ≥3
Pasienter med grad 3 eller 4 endokrinopati, som er forbedret til grad ≤2 og kontrollert med hormonsubstitusjon, hvis indisert, kan ved behov fortsette med pembrolizumab etter nedtrapping av kortikosteroid. Ellers må behandlingen seponeres permanent.
Hypotyreose
Hypotyreose kan behandles med hormonsubstitusjon uten behandlingsstopp.
Langtidsbehandling med hormonsubstitusjon kan være nødvendig i tilfeller med immunrelaterte endokrinopatier.
HEPATITTc
Grad 2 med ASAT eller ALAT >3-5 × ULN eller total bilirubin >1,5-3 × ULN
Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1b.
Grad ≥3 med ASAT eller ALAT >5 × ULN eller total bilirubin >3 × ULN
Seponeres permanent.
I tilfeller med levermetastaser med grad 2-forhøyning av ASAT eller ALAT ved baseline, hepatitt hvor ASAT eller ALAT øker ≥50% og varer ≥1 uke.
Seponeres permanent.
Overvåk pasientene for forandringer i leverfunksjonen (ved start av behandlingen, periodisk under behandling og som indisert basert på klinisk vurdering) og symptomer på hepatitt, og utelukk andre årsaker. Administrer kortikosteroider med startdose 0,5-1 mg/kg/dag (ved grad 2) og 1-2 mg/kg/dag (ved grad ≥ 3), prednison eller tilsvarende, etterfulgt av nedtrapping.
HUDREAKSJONER
Grad 3 eller mistanke om Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN)
Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1b.
Grad 4 eller bekreftet SJS eller TEN
Seponeres permanent.
ANDRE IMMUNRELATERTE BIVIRKNINGER
Basert på alvorlighet og type reaksjon (grad 2 eller 3)
Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1b.
Grad 3 eller 4 myokarditt
Grad 3 eller 4 encefalitt
Grad 3 eller 4 Guillain-Barrés syndrom
Seponeres permanent.
Grad 4 eller tilbakevendende grad 3
Seponeres permanent.
INFUSJONSRELATERTE REAKSJONER
Grad 3 eller 4
Seponeres permanent.
a
Toksisitetsgraderingen er iht. NCI-CTCAE v.4.2
b
Dersom behandlingsrelatert toksisitet ikke forbedres til grad 0-1 innen 12 uker etter siste dose av KEYTRUDA®, eller dersom kortikosteroiddosen ikke kan reduseres til ≤10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag innen 12 uker, skal KEYTRUDA® seponeres permanent.2
c
Leverenzymøkning hos pasienter med RCC som er behandlet med KEYTRUDA® i kombinasjon med aksitinib
Hvis ALAT eller ASAT ≥ 3 ganger ULN, men < 10 ganger ULN uten sammenfallende total bilirubin ≥ 2 ganger ULN, skal både KEYTRUDA® og aksitinib tilbakeholdes inntil disse bivirkningene forbedres til grad 0-1. Kortikosteroidbehandling kan vurderes. Etter bedring kan det vurderes å gjenoppta behandlingen med det ene legemidlet eller med begge legemidlene sekvensielt. Dersom behandling med aksitinib gjenopptas, bør dosereduksjon i henhold til preparatomtalen for aksitinib vurderes.
Hvis ALAT eller ASAT ≥ 10 ganger ULN eller > 3 ganger ULN med sammenfallende total bilirubin ≥ 2 ganger ULN, skal både KEYTRUDA® og aksitinib seponeres permanent og kortikosteroidbehandling kan vurderes.
KEYTRUDA i kombinasjon med lenvatinib
Ved bruk i kombinasjon med lenvatinib bør ett eller begge legemidler tas bort ved behov. Lenvatinib bør tilbakeholdes, dosen reduseres eller seponeres i samsvar med instruksjonene i SPC for lenvatinib i kombinasjon med pembrolizumab. Ingen dosereduksjon er anbefalt for KEYTRUDA.
Gradering av bivirkninger i henhold til CTCAE*2
GRAD
GRADERING
BEHANDLING
GRAD 1
Mild
Asymptomatisk eller milde symptomer; kun kliniske eller diagnostiske observasjoner; Ikke behov for medisinsk intervensjon
- Fortsette behandlingen
- Behandle symptomer
GRAD 2
Moderat
Minimal, lokal eller ikke-invasiv intervensjon indisert; påvirker aldersjustert instrumentell ADL (aktiviteter i dagliglivet)**
- Pause behandling med pembrolizumab
- Behandle symptomer
GRAD 3
Alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende
Sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusinnleggelse indikert; handikappede; begrense personlig ADL ***
GRAD 4
Livstruende
Umiddelbar behandling er påkrevd
- Sykehusinnleggelse
- Seponere immunterapibehandlingen bortsett fra hos pasienter med hud- eller endokrine bivirkninger
- Starte med steroider
GRAD 5
Dødsfall
Relatert til bivirkningen
*
CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Event
**
Aktiviteter i dagliglivet (ADL): Instrumentell ADL refererer til å tilberede måltider, handle dagligvarer eller klær, bruke telefon, administrere penger osv
***
Selvpleie ADL refererer til bading, påkledning og avkledning, å mate seg selv, bruke toalettet, ta medisiner og ikke er sengeliggende
Symptomer på immunrelaterte bivirkninger
Bivirkninger av KEYTRUDA® kan oppstå under eller etter behandling. I noen tilfeller kan symptomene komme senere, og de kan forekomme etter siste dose. Helsepersonell bør være spesielt oppmerksom på å spørre pasienten om følgende symptomer, som kan være et symptom på immunrelaterte bivirkninger:
BIVIRKNING
TEGN OG SYMPTOMER
Lungeproblemer
(betennelse i lungene)
- Kortpustethet
- Brystsmerter
- Hoste
Tarmproblemer
(betennelse i tarmene)
- Diaré eller oftere avføring enn vanlig
- Svart, tjæreaktig, klebrig avføring eller avføring med blod eller slim
- Kraftige magesmerter eller ømhet
- Kvalme eller oppkast
Leverproblemer
(betennelse i lever)
- Kvalme eller oppkast
- Mindre sultfølelse
- Smerter på høyre side av magen
- Gulfarging av hud eller det hvite i øynene
- Mørk urin
- Får lettere blødninger eller blåmerker enn normalt
Nyreproblemer
(nyrebetennelse)
- Endring i mengde eller farge på urinen
Problemer med hormonkjertler
(spesielt skjoldbruskkjertel, hypofyse, binyrer)
- Rask hjerterytme
- Vekttap eller vektøkning
- Økt svette
- Håravfall
- Kuldefølelse
- Forstoppelse
- Dypere stemme
- Muskelverk
- Svimmelhet eller besvimelse
- Hodepine som ikke forsvinner eller uvanlig hodepine
Type 1 diabetes
- Følelsen av å være mer sulten eller tørst enn vanlig
- Behov for hyppigere urinering
- Vekttap
Vanligste bivirkninger med KEYTRUDA®
Sikkerheten av KEYTRUDA® er vurdert i kliniske studier både i monoterapi (n=7631), i kombinasjon med kjemoterapi (n=4787) og i kombinasjon med tyrosinkinasehemmer (TKI) (1456).
Meldingene er basert på alle rapporterte bivirkninger, uavhengig av utprøvers vurdering av årsakssammenheng.
De hyppigst forekommende bivirkningene ved behandling av KEYTRUDA® i monoterapi:
- fatigue (31%)
- kvalme (20%)
- diaré (22%)
De fleste bivirkningene for monoterapi var av alvorlighetsgrad 1 eller 2. De alvorligste bivirkningene var immunrelaterte bivirkninger og alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner.
De hyppigst forekommende bivirkningene ved behandling av KEYTRUDA® i kombinasjon med kjemoterapi:
- anemi (53%)
- kvalme (51%)
- fatigue (35%)
- forstoppelse (32%)
- diaré (34%)
- nøytropeni (28%)
- nedsatt appetitt (28%)
- oppkast (29%)
- alopesi (25%)
- redusert nøytrofiltall (26%)
Forekomsten av bivirkninger av grad 3-5 hos pasienter med:
- NSCLC var 67 % for kombinasjonsbehandling med pembrolizumab og 66 % for kun kjemoterapi.
- HNSCC var 85 % for kombinasjonsbehandling med pembrolizumab og 84 % for kjemoterapi pluss cetuksimab.
- Øsofageal karsinom var 86 % for kombinasjonsbehandling med pembrolizumab og 83 % for kun kjemoterapi
- TNBC var forekomsten 80 % for kombinasjonsbehandling med pembrolizumab og 77 % for kun kjemoterapi
- Livmorhalskreft var forekomsten 82 % for kombinasjonsbehandling med pembrolizumab og 75 % for kjemoterapi med eller uten bevacizumab
- Gastrisk kreft var forekomsten 71 % for kombinasjonsbehandling med pembrolizumab (kjemoterapi pluss trastuzumab) og 65 % for kjemoterapi pluss trastuzumab.
De hyppigst forekommende bivirkningene ved behandling av KEYTRUDA® i kombinasjon med tyrosinkinasehemmer (TKI):
- diaré (58%)
- hypertensjon (54%)
- hypotyreose (46%)
- fatigue (41%)
- nedsatt appetitt (40%)
- kvalme (40%)
- artralgi (30%)
- oppkast (28%)
- vektnedgang (28%)
- dysfoni (28%)
- magesmerter (28%)
- proteinuri (27%)
- palmar-plantar erytrodysestesisyndrom (26%)
- utslett (26%)
- stomatitt (25%)
- forstoppelse (25%)
- muskel- og skjelettsmerter (23%)
- hodepine (23%)
- hoste (21%)
Forekomsten av bivirkninger av grad 3-5 hos pasienter med:
- Renal Cell Carcinoma var 80 % for pembrolizumab i kombinasjon med enten aksitinib eller lenvatinib og 71 % for sunitinib alene.
- Endometriecancer var 89 % for pembrolizumab i kombinasjon med lenvatinib og 73 % for kjemoterapi alene.
Har du spørsmål rundt KEYTRUDA®?
Ta kontakt med oss.
Referanser
- Keytruda SPC, Des 2023, 4.2, 4.4, 4.8
- Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov)
