Bivirkninger

Tidlig diagnose og hensiktsmessig håndtering

Tidlig diagnose og hensiktsmessig håndtering av bivirkningene er viktig for å minimere konsekvensene av immunrelaterte bivirkninger, og for å kunne fortsette behandlingen. Ved mistanke om immunrelaterte bivirkninger må det gjøres en adekvat undersøkelse for å bekrefte etiologi eller ekskludere andre årsaker.

Behandling av immunrelaterte bivirkninger

De fleste immunrelaterte bivirkningene som forekom under behandling med KEYTRUDA® var reversible, og ble håndtert ved seponering av KEYTRUDA®, administrering av kortikosteroider og/eller støttende behandling. Immunrelaterte bivirkninger behandles med tilbakeholdelse av doser eller permanent seponering iht. anbefalte behandlingsjusteringer ved immunrelaterte bivirkninger. Dosereduksjon er ikke anbefalt.

Ved bedring av bivirkning til grad ≤ 1 skal gradvis nedtrapping av kortikosteroid initieres, og foregå over en periode på minst 1 måned. KEYTRUDA® kan gjenopptas innen 12 uker etter siste dose med KEYTRUDA® dersom bivirkningen forbedres til grad ≤ 1, og dosen med kortikosteroid er redusert til ≤ 10 mg prednison eller tilsvarende per dag.

KEYTRUDA® må seponeres permanent for enhver tilbakevendende immunrelatert bivirkning av grad 3 og for enhver immunrelatert bivirkning (toksisitet) av grad 4, foruten endokrinopatier som kontrolleres med hormonsubstitusjon.

IMMUNRELATERTE BIVIRKNINGER OG ALVORLIGHETSGRAD^a

BEHANDLINGSJUSTERING

TILLEGGSINFORMASJON

PNEUMONITT

Grad 2

Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1^b.

Grad 3 eller 4, eller tilbakevendende grad 2

Seponeres permanent.

Overvåk pasientene for tegn og symptomer på pneumonitt. Mistanke om pneumonitt skal bekreftes med radiografi og andre årsaker må utelukkes. Ved grad ≥ 2 skal kortikosteroider administreres (startdose 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsvarende, etterfulgt av nedtrapping).

KOLITT

Grad 2 eller 3

Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1^b.

Grad 4 eller tilbakevendende grad 3

Seponeres permanent.

Ved grad ≥ 2 skal kortikosteroider administreres (startdose 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsvarende, etterfulgt av nedtrapping).

NEFRITT

Grad 2 med kreatinin >1,5 til ≤3 × øvre normalverdi (ULN)

Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1^b.

Grad ≥3 med kreatinin >3 × ULN

Seponeres permanent.

Overvåk pasientene for forandringer i nyrefunksjonen og utelukk andre årsaker til renal dysfunksjon. Administrer kortikosteroider ved grad ≥ 2 (startdose 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsvarende, etterfulgt av nedtrapping), og basert på alvorlighetsgrad av kreatininøkning tilbakehold pembrolizumab ved grad 2 og seponer permanent ved grad 3 eller grad 4 nefritt.

ENDOKRINOPATIER

Grad 2 binyrebarksvikt og hypofysitt

Tilbakehold behandling inntil kontrollert med hormonsubstitusjon.

Grad 3 eller 4 binyrebarksvikt eller symptomatisk hypofysitt.

Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1^b.

Type 1 diabetes sammen med grad ≥3 hyperglykemi (glukose >250 mg/dl eller >13,9 mmol/liter) eller sammen med ketoacidose

Hypertyreose grad ≥3

Pasienter med grad 3 eller grad 4 endokrinopatir, som er forbedret til grad 2 eller lavere og kontrollert med hormonsubstitusjon, hvis indisert, kan ved behov fortsette med pembrolizumab etter nedtrapping av kortikosteroid. Ellers må behandlingen seponeres permanent.

Hypotyreose

Hypotyreose kan behandles med hormonsubstitusjon uten behandlingsstopp.

Langtidsbehandling med hormonsubstitusjon kan være nødvendig i tilfeller med immunrelaterte endokrinopatier.

HEPATITT^c

Grad 2 med ASAT eller ALAT >3-5 × ULN eller total bilirubin >1,5-3 × ULN

Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1^b.

Grad ≥3 med ASAT eller ALAT >5 × ULN eller total bilirubin >3 × ULN

Seponeres permanent.

I tilfeller med levermetastaser med grad 2-forhøyning av ASAT eller ALAT ved baseline, hepatitt hvor ASAT eller ALAT øker ≥50% og varer ≥1 uke.

Seponeres permanent.

Overvåk pasientene for forandringer i leverfunksjonen (ved start av behandlingen, periodisk under behandling og som indisert basert på klinisk vurdering) og symptomer på hepatitt, og utelukk andre årsaker. Administrer kortikosteroider med startdose 0,5-1 mg/kg/dag (ved grad 2) og 1-2 mg/kg/dag (ved grad ≥ 3), prednison eller tilsvarende, etterfulgt av nedtrapping.

HUDREAKSJONER

Grad 3 eller mistanke om Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN)

Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1^b.

Grad 4 eller bekreftet SJS eller TEN

Seponeres permanent.

ANDRE IMMUNRELATERTE BIVIRKNINGER

Basert på alvorlighet og type reaksjon (grad 2 eller 3)

Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0-1^b.

Grad 3 eller 4 myokarditt
Grad 3 eller 4 encefalitt
Grad 3 eller 4 Guillain-Barrés syndrom

Seponeres permanent.

Grad 4 eller tilbakevendende grad 3

Seponeres permanent.

INFUSJONSRELATERTE REAKSJONER

Grad 3 eller 4

Seponeres permanent.

Toksisitetsgraderingen er iht. NCI-CTCAE v.4.²

Dersom behandlingsrelatert toksisitet ikke forbedres til grad 0-1 innen 12 uker etter siste dose av KEYTRUDA®, eller dersom kortikosteroiddosen ikke kan reduseres til ≤10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag innen 12 uker, skal KEYTRUDA® seponeres permanent.²

Leverenzymøkning hos pasienter med RCC som er behandlet med KEYTRUDA® i kombinasjon med aksitinib

Hvis ALAT eller ASAT ≥ 3 ganger ULN, men < 10 ganger ULN uten sammenfallende total bilirubin ≥ 2 ganger ULN, skal både KEYTRUDA® og aksitinib tilbakeholdes inntil disse bivirkningene forbedres til grad 0-1. Kortikosteroidbehandling kan vurderes. Etter bedring kan det vurderes å gjenoppta behandlingen med det ene legemidlet eller med begge legemidlene sekvensielt. Dersom behandling med aksitinib gjenopptas, bør dosereduksjon i henhold til preparatomtalen for aksitinib vurderes.

Hvis ALAT eller ASAT ≥ 10 ganger ULN eller > 3 ganger ULN med sammenfallende total bilirubin ≥ 2 ganger ULN, skal både KEYTRUDA® og aksitinib seponeres permanent og kortikosteroidbehandling kan vurderes.

KEYTRUDA i kombinasjon med lenvatinib

Ved bruk i kombinasjon med lenvatinib bør ett eller begge legemidler tas bort ved behov. Lenvatinib bør tilbakeholdes, dosen reduseres eller seponeres i samsvar med instruksjonene i SPC for lenvatinib i kombinasjon med pembrolizumab. Ingen dosereduksjon er anbefalt for pembrolizumab.

Gradering av bivirkninger i henhold til CTCAE^*2

GRAD

GRADERING

BEHANDLING

GRAD 1

Mild
Asymptomatisk eller milde symptomer; kun kliniske eller diagnostiske observasjoner; Ikke behov for medisinsk intervensjon

Fortsette behandlingen
Behandle symptomer

GRAD 2

Moderat
Minimal, lokal eller ikke-invasiv intervensjon indisert; påvirker aldersjustert instrumentell ADL (aktiviteter i dagliglivet)**

Pause behandling med pembrolizumab
Behandle symptomer

GRAD 3

Alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende
Sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusinnleggelse indikert; handikappede; begrense personlig ADL ***

GRAD 4

Livstruende
Umiddelbar behandling er påkrevd

Sykehusinnleggelse
Seponere immunterapibehandlingen bortsett fra hos pasienter med hud- eller endokrine bivirkninger
Starte med steroider

GRAD 5

Dødsfall
Relatert til bivirkningen

CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Event

Aktiviteter i dagliglivet (ADL): Instrumentell ADL refererer til å tilberede måltider, handle dagligvarer eller klær, bruke telefon, administrere penger osv

***

Selvpleie ADL refererer til bading, påkledning og avkledning, å mate seg selv, bruke toalettet, ta medisiner og ikke er sengeliggende

Symptomer på immunrelaterte bivirkninger

Bivirkninger av KEYTRUDA® kan oppstå under eller etter behandling. I noen tilfeller kan symptomene komme senere, og de kan forekomme etter siste dose. Helsepersonell bør være spesielt oppmerksom på å spørre pasienten om følgende symptomer, som kan være et symptom på immunrelaterte bivirkninger:

BIVIRKNING

TEGN OG SYMPTOMER

Lungeproblemer
(betennelse i lungene)

Kortpustethet
Brystsmerter
Hoste

Tarmproblemer
(betennelse i tarmene)

Diaré eller oftere avføring enn vanlig
Svart, tjæreaktig, klebrig avføring eller avføring med blod eller slim
Kraftige magesmerter eller ømhet
Kvalme eller oppkast

Leverproblemer
(betennelse i lever)

Kvalme eller oppkast
Mindre sultfølelse
Smerter på høyre side av magen
Gulfarging av hud eller det hvite i øynene
Mørk urin
Får lettere blødninger eller blåmerker enn normalt

Nyreproblemer
(nyrebetennelse)

Endring i mengde eller farge på urinen

Problemer med hormonkjertler
(spesielt skjoldbruskkjertel, hypofyse, binyrer)

Rask hjerterytme
Vekttap eller vektøkning
Økt svette
Håravfall
Kuldefølelse
Forstoppelse
Dypere stemme
Muskelverk
Svimmelhet eller besvimelse
Hodepine som ikke forsvinner eller uvanlig hodepine

Type 1 diabetes, inkludert diabetisk ketoacidose

Følelsen av å være mer sulten eller tørst enn vanlig
Behov for hyppigere urinering
Vekttap
Tretthet eller sykdomsfølelse
Magesmerter
Rask og dyp pusting
Forvirring
Uvanlig søvnighet
Søtlig lukt fra pusten
Søtlig eller metallisk smak i munnen
Urinen eller svetten endrer lukt

Bestill Pasientkort her

Vanligste bivirkninger med KEYTRUDA®

Sikkerheten av KEYTRUDA® er vurdert i kliniske studier både i monoterapi (n=7631), i kombinasjon med kjemoterapi (n=6093) og i kombinasjon med tyrosinkinasehemmer (TKI) (1456).

Meldingene er basert på alle rapporterte bivirkninger, uavhengig av utprøvers vurdering av årsakssammenheng.

De hyppigst forekommende bivirkningene ved behandling av KEYTRUDA® i monoterapi:

fatigue (31%)
kvalme (20%)
diaré (22%)

De fleste bivirkningene for monoterapi var av alvorlighetsgrad 1 eller 2. De alvorligste bivirkningene var immunrelaterte bivirkninger og alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner.

De hyppigst forekommende bivirkningene ved behandling av KEYTRUDA® i kombinasjon med kjemoterapi eller kjemoradioterapi:

anemi (53%)
kvalme (52%)
fatigue (35%)
forstoppelse (32%)
diaré (36%)
nøytropeni (28%)
nedsatt appetitt (27%)
oppkast (28%)
alopesi (25%)

For forekomsten av bivikninger av grad 3-5, se preparatomtalen

De hyppigst forekommende bivirkningene ved behandling av KEYTRUDA® i kombinasjon med tyrosinkinasehemmer (TKI):

diaré (58%)
hypertensjon (54%)
hypotyreose (46%)
fatigue (41%)
nedsatt appetitt (40%)
kvalme (40%)
artralgi (30%)
oppkast (28%)
vektnedgang (28%)
dysfoni (28%)
magesmerter (28%)
proteinuri (27%)
palmar-plantar erytrodysestesisyndrom (26%)
utslett (26%)
stomatitt (25%)
forstoppelse (25%)
muskel- og skjelettsmerter (23%)
hodepine (23%)
hoste (21%)

For forekomsten av bivikninger av grad 3-5, se preparatomtalen

Hvordan håndtere bivirkninger:

Rapporter direkte til Direktoratet for medisinske produkter Bivirkningsregisteret og melding av bivirkninger
Bivirkningsregisteret – Direktoratet for medisinske produkter

Meld en bivirkning direkte til oss i MSD
E-post: medinfo.norway@msd.com
Telefon: 322 07 300